MUDr. Ľudmila Ihnátková, Klinika hematológie a onkohematológie, UNLP a LF UPJŠ Košice

Folikulárny lymfóm (FL) je najčastejší indolentný B-non-Hodgkinov lymfóm, predstavujúci 20–30 % všetkých prípadov v západných krajinách. Má typicky pomalý, viacročný priebeh a vo väčšine prípadov je diagnostikovaný až v pokročilých štádiách. Približne 10 % pacientov je zachytených v štádiu I–II a približne 70 % pacientov má pri diagnóze postihnutie kostnej drene. Klasický FL vzniká v germinálnych centrách sekundárnych folikulov lymfatických uzlín, kde prebieha proliferácia, selekcia a maturácia B-lymfocytov. Je charakterizovaný translokáciou t(14;18) vedúcou k nadmernej expresii BCL2 a imunofenotypovo je typicky CD20+, CD10+, BCL2+ a BCL6+.

Podľa najnovšej klasifikácie WHO z roku 2022 sa klasický FL (cFL) vzťahuje na prípady pôvodne klasifikované ako stupeň 1–3A, zatiaľ čo stupeň 3B predstavuje biologicky odlišnú jednotku s agresívnejším priebehom. FL je spojený s kumulatívnym rizikom transformácie do difúzneho veľkobunkového B-lymfómu (DLBCL), ktoré dosahuje približne 17 %, 28 % a 37 % v intervaloch 5, 10 a 15 rokov. Transformácia sa klinicky prejavuje rýchlou progresiou lymfadenopatie, eleváciou LDH, prítomnosťou B-symptómov, hyperkalciémiou a častým extranodálnym postihnutím.

Zavedenie rituximabu do liečby FL výrazne zlepšilo prognózu, pričom 10-ročné celkové prežívanie dosahuje približne 80 % pacientov, hoci mortalita priamo súvisiaca s ochorením predstavuje stále okolo 10 % po 10 rokoch, a to najmä v dôsledku transformácie. Na stratifikáciu rizika sa používajú skórovacie systémy FLIPI, FLIPI-2, PRIMA-PI a m7-FLIPI, ktoré kombinujú klinické, laboratórne a molekulárno-genetické parametre.

Za dôležitý nepriaznivý prognostický faktor sa považuje progresia ochorenia do 24 mesiacov od začiatku prvolíniovej liečby (POD-24), ktorá je spojená s výrazne horším celkovým prežívaním. PET/CT vyšetrenie po ukončení liečby má prognostický význam – negatívny nález koreluje s lepším PFS aj OS, zatiaľ čo vysoký celkový metabolický nádorový objem pri vstupnom vyšetrení predikuje vyššie riziko relapsu.

V liečbe včasného štádia FL zostáva štandardom involved-field rádioterapia v dávke 24–30 Gy. Najlepšie výsledky sú dosahované v štádiu I, kde približne tri štvrtiny pacientov dosahujú 5-ročné prežívanie bez progresie. Dlhodobé dáta tiež potvrdzujú nízke riziko neskorej recidívy po 10 rokoch. Pri lokalizovanom štádiu II sú výsledky menej priaznivé. Alternatívou, najmä ak rádioterapia nie je vhodná, môže byť aktívne sledovanie, monoterapia rituximabom alebo chemoimunoterapia. V pokročilom štádiu sa indikácia liečby riadi nádorovou záťažou podľa GELF kritérií. Asymptomatickí pacienti s nízkou nádorovou záťažou môžu profitovať zo stratégie „watch and wait“, ktorá sa z hľadiska celkového prežívania neukázala horšia než okamžitá liečba.

U pacientov, ktorí vyžadujú systémovú liečbu, sa tradične používa chemoimunoterapia, najmä režimy R-CHOP, R-CVP a BR (bendamustín + rituximab), prípadne obinutuzumab v kombinácii s chemoterapiou. Randomizované štúdie nepreukázali rozdiely v celkovom prežívaní medzi jednotlivými režimami, hoci sa líšia v PFS a profile toxicity. Udržiavacia liečba rituximabom po úspešnej indukcii významne predlžuje PFS (napr. v štúdii PRIMA medián 10,5 vs. 4,1 roka), hoci bez jednoznačného benefitu v OS.
Napriek vysokej účinnosti prvolíniových režimov väčšina pacientov s FL skôr či neskôr relabuje. Pri relabovanom alebo refraktérnom ochorení je nutné vylúčiť transformáciu, najmä u pacientov s POD-24. Asymptomatické relapsy s nízkou nádorovou záťažou možno opäť sledovať; pri lokalizovanom relapse možno zvážiť rádioterapiu. Historicky sa používala opakovaná monoterapia rituximabom či chemoimunoterapia (najmä BR), pri refraktérnom ochorení na rituximab sú možnosťou režimy s obinutuzumabom. V poslednom desaťročí však pribudli viaceré nové cielené a imunomodulačné lieky, medzi ktorými má významné miesto lenalidomid.

Lenalidomid predstavuje dôležité rozšírenie terapeutických možností pri relabovanom/refraktérnom FL. Ide o imunomodulačný liek, ktorý zasahuje viaceré zložky protinádorovej imunity v mikroprostredí nádoru – redukuje počet regulačných T-lymfocytov, posilňuje funkciu cytotoxických CD8+ T-buniek a zvyšuje aktivitu NK buniek, čím napomáha prekonávať imunitnú toleranciu typickú pre FL. Ako monoterapia dosahuje lenalidomid u relabovaných/refraktérnych pacientov limitovanú účinnosť, s celkovou mierou odpovede približne 27 %, kompletnou odpoveďou okolo 9 % a mediánom PFS približne 4–5 mesiacov. Skutočný klinický význam lenalidomidu sa naplno prejavil pri jeho kombinácii s anti-CD20 protilátkami.

Kombinácia rituximab + lenalidomid (tzv. R²) sa stala preferovanou chemo-free možnosťou druhej línie u pacientov s R/R FL. V randomizovanej štúdii AUGMENT (fáza III) u pacientov s R/R FL priniesla kombinácia R² v porovnaní s rituximabom a placebom výrazné predĺženie PFS (medián 39,4 vs. 14,1 mesiaca) pri vysokej celkovej miere odpovede a prijateľnej tolerancii. Hoci v ramene s lenalidomidom bol vyšší výskyt neutropénie, kožných exantémov a infekcií, väčšina nežiaducich účinkov bola zvládnuteľná.

Dôležitým poznatkom je, že režim R² bol hodnotený aj v prvej línii ochorenia. V štúdii RELEVANCE dosiahla kombinácia R² porovnateľnú účinnosť s chemoimunoterapiou, avšak bez preukázania superiorného prežívania. Preto sa R² v súčasnosti nepovažuje za štandardnú voľbu prvej línie, ale ostáva významným chemo-free režimom najmä pre relabovaný FL.

Ďalšie rozšírenie využitia lenalidomidu priniesla kombinácia s obinutuzumabom. V štúdii GALEN viedla ročná indukcia obinutuzumabom a lenalidomidom, následne doplnená udržiavacím podávaním obinutuzumabu, k vysokej celkovej aj kompletnej miere odpovede a 2-ročnému PFS okolo 65 %. Táto schéma predstavuje účinnú chemo-free liečbenú možnosť pre relabovaný FL a je vhodná najmä pre pacientov, u ktorých nie je možné podať chemoterapiu.

V kontexte dnešného terapeutického algoritmu predstavuje lenalidomid jeden z kľúčových pilierov systémovej liečby relabovaného FL – ponúka porovnateľnú účinnosť s chemoimunoterapiou pri odlišnom profile toxicity a umožňuje individualizovať liečbu podľa komorbidít a preferencií pacienta.

Nové cielené a imunoterapeutické lieky výrazne rozširujú možnosti liečby R/R FL. S príchodom viacerých nových terapií, vrátane CAR-T bunkovej liečby a bišpecifických protilátok, využívanie transplantácie kmeňových buniek pokleslo, najmä v krajinách, kde sú tieto novšie lieky dostupné. CAR-T bunková liečba dosahuje veľmi vysoké miery kompletných remisií pri prijateľnej toxicite a je vhodná najmä pre vysoko rizikových pacientov, zatiaľ čo bišpecifické CD3×CD20 - protilátky poskytujú 78–100 % celkových odpovedí a 60–75 % kompletných remisií. Ich kombinácia s režimom R² s lenalidomidom naznačuje vznik mimoriadne účinných chemo-free prístupov, ktoré môžu zásadne ovplyvniť budúci terapeutický algoritmus FL.

Literatúra:

1. Delfau-Larue MH, Boulland ML, Beldi-Ferchiou A, et al. Lenalidomide/rituximab induces high molecular response in untreated follicular lymphoma: LYSA ancillary RELEVANCE study. Blood Adv. 2020;4(14):3217-3223. doi:10.1182/bloodadvances.2020001955
2. Freedman A. Follicular lymphoma: 2018 update on diagnosis and management. Am J Hematol. 2018;93(2):296-305. doi:10.1002/ajh.24937
3. Merryman R, Mehtap Ö, LaCasce A. Advancements in the Management of Follicular Lymphoma: A Comprehensive Review. Turk J Haematol. 2024;41(2):69-82. doi:10.4274/tjh.galenos.2024.2024.0015
4. Tuscano JM, Dutia M, Chee K, et al. Lenalidomide plus rituximab can produce durable clinical responses in patients with relapsed or refractory, indolent non-Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2014;165(3):375–381. doi:10.1111/bjh.12755  
5. Yilmaz U, Salihoglu A, Soysal T. An Overview of Lenalidomide in Combination with Rituximab for the Treatment of Adult Patients with Follicular Lymphoma: The Evidence to Date. Drug Des Devel Ther. 2021;15:3809-3820. Published 2021 Sep 7. doi:10.2147/DDDT.S281614

Dátum prípravy: november 2025
Kód: 000804539/2025/11