MUDr. Alexander Savka, Onkologická klinika SZU, Fakultná nemocnica s poliklinikou F.D.Roosevelta Banská Bystrica

Abstrakt

Pazopanib je s multityrozínkinázový inhibítor so silným antiangiogénnym účinkom, ktorý si aj v ére imunoterapie udržiava klinický význam v liečbe metastatického obličkobunkového karcinómu (mRCC). Inhibíciou VEGFR-1/2/3, PDGFR-α/β a c-KIT zasahuje kľúčové dráhy angiogenézy a proliferácie nádorových buniek. Klinické štúdie preukázali jeho účinnosť, non-inferioritu voči sunitinibu a priaznivejší profil toxicity. Dáta z reálnej klinickej praxe potvrdzujú reprodukovateľnosť účinnosti aj u heterogénnej populácie. Pazopanib predstavuje vhodnú terapeutickú možnosť najmä u pacientov, kde je preferovaná dobrá tolerancia, perorálne podanie alebo nie je vhodná imunoterapia.

Úvod

Dynamický rozvoj onkológie zmenil pohlaď a prístup k liečbe obličkobunkového karcinómu najmä v kontexte systémovej liečby metastatického ochorenia. Posledné obdobie ukázalo presun v liečbe od inhibítorov angiogenézy, mTOR inhibítorov až po imunoterapiu ako v monoterapii tak aj v kombinácii ktorá spôsobila revolúciu v liečbe v onkológii. Napriek tomu svoju úlohu stále zohrávajú tyrozínkinázove inhibítory  ako napríklad pazopanib.

Pazopanib predstavuje multityrozínkinázový inhibítor (TKI) s antiangiogénnym účinkom, ktorý sa stal dôležitou súčasťou liečby pokročilého renálnobunkového karcinómu (RCC) a mäkkotkanivových sarkómov (STS). Svojím selektívnym inhibičným profilom zasahuje kľúčové dráhy angiogenézy a rastu nádoru.

Historicky vývoj

Prvé TKI ako sunitinib a sorafenib otvorili možnosti a vývoj druhej generácie selektívnych inhibítorov s cieľom dosiahnuť porovnateľnú účinnosť, no lepšiu znášanlivosť.

V roku 2009 Sternberg a kol. publikovali výsledky štúdie fázy III (VEG105192), ktoré potvrdili signifikantné predĺženie prežívania bez progresie oproti placebu u pacientov s pokročilým RCC. Tieto výsledky viedli k schváleniu molekuly pazopanib regulačnými orgánmi (EMA, FDA) v roku 2009 ako jednej z možností liečby 1. línie u pokročilého RCC.

Nasledovali štúdie  ako COMPARZ, PISCES, ktoré definovali pazopanib ako rovnocennú, no subjektívne lepšie tolerovanú alternatívu k sunitinibu.

Mechanizmus účinku

Pazopanib pôsobí proti viacerým receptorom zapojeným do angiogenézy, proliferácie a prežitia nádorových buniek.

Cieľové kinázy: 

• EGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 (vascular endothelial growth factor receptors) následkom čoho je inhibícia angiogenézy – zníženie tvorby nových ciev zásobujúcich nádor 
• PDGFR-α a PDGFR-β (platelet-derived growth factor receptors) s následným ovplyvnením pericytov a stabilizácie cievnej steny 
• c-KIT (stem cell factor receptor) cez ktorý pôsobí na  útlm proliferácie buniek závislých od tejto signalizácie (napr. niektoré sarkómy) 

Menej významne tiež ovplyvňuje FGFR, Lck, a c-Fms

Farmakologické vlastnosti

Pazopanib je podávaný perorálnou cestou pričom jeho absolútna biologická dostupnosť sa pohybuje v rozmedzí 14 – 39 %. Väzba na plazmatické bielkoviny presahuje 99 %. Metabolizmus  dominantne prebieha cez CYP3A4, v menšej miere cez CYP1A2 a CYP2C8. Polčas eliminácie je približne 30 hodín, čo umožňuje dávkovanie jedenkrát denne.

Historické postavenie molekuly pazopanib v liečbe mRCC – klinické štúdie

Efektívnosť a bezpečnosť liečby pazopanib potvrdila dvojito zaslepená randomizovaná štúdia fázy III VEG105192 ktorá skúmala efektívnosť liečby pazopanib v porovnaní s placebom u lokálne pokročilého alebo metastatického RCC. Primárny cieľom štúdie bolo zlepšenie prežívania bez progresie (PFS) . Štúdia splnila svoj primárny endpoint a rameno s pazopanibom dosiahlo významnú štatistickú signifikanciu s mediánom 9,2 mesiaca vs 4,2 mesiaca. Rozdiel v celkovom prežívaní (OS) naopak štatistickú signifikantnosť nedosiahol aj keď je dôležite podotknúť, že prechody pacientov z placebo ramena na pazopanib skreslili finálnu analýzu OS a posthoc analýzy so zohľadnením crossover efektu naznačili aj benefit v OS. Miera objektívnej odpovede bola 30 % v skupine liečenej pazopanibom v porovnaní s 3 % v skupine s placebom. Bezpečnostný profil bol akceptovateľný a bez nových neočakávaných signálov.

Zaujímavý pohľad na liečbu mRCC priniesla aj štúdia COMPARZ. Cieľom tejto randomizovanej štúdie fázy III bolo potvrdenie noniferiority liečby pazopanibom. Do štúdie bolo zaradených 1110 pacientov s mRCC v pomere 1:1. Primárnym cieľom štúdie bolo prežívanie bez progresie ochorenia. Sekundárne sledované ukazovatele zahŕňali celkové prežívanie, bezpečnosť a kvalitu života. Pazopanib preukázal noninferioritu v porovnaní so sunitinibom z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia (PFS). Celkové prežívanie (OS) medzi oboma terapeutickými ramenami bolo porovnateľné. Profil nežiaducich účinkov sa medzi oboma skupinami líšil. Liečba sunitinibom bola spojená s vyšším výskytom únavy (63 % vs. 55 %), hand–foot syndrómu (50 % vs. 29 %) a trombocytopénie (78 % vs. 41 %) v porovnaní s pazopanibom. Naopak, pri pazopanibe bol častejšie zaznamenaný vzostup hladín alanínaminotransferázy (60 % vs. 43 % pri sunitinibe). Analýza kvality života súvisiacej so zdravím ukázala, že v 11 z 14 hodnotených domén bola priemerná zmena oproti východiskovým hodnotám počas prvých 6 mesiacov liečby signifikantne priaznivejšia v skupine liečenej pazopanibom.

Svoj pohľad k liečbe pazopanib prispela aj prospektívna observačná štúdia PRINCIPAL s cieľom hodnotiť účinnosť (PFS, OS, ORR), bezpečnosť, intenzitu dávky (relative dose intensity — RDI) a kvalitu života (HRQoL) u pacientov s jasnobunkovým alebo prevažne jasnobunkovým mRCC, ktorí dostávajú pazopanib ako prvú líniu liečby. Do štúdie bolo celkovo zaradených 657 pacientov ktorý boli porovnávaní aj podľa podskupín a to podľa toho či by boli vhodný na klinickú štúdiu ( podľa kritérií štúdie COMPARZ) teda „clinical-trial eligible“ (CTE) vs  nevhodný „non-clinical-trial eligible“ (NCTE). Medián prežívania bez progresie (PFS)  bol 10,3 mesiaca, medián celkového prežívania (OS) dosiahol 29,9 mesiaca. Objektívna odpoveď na liečbu (ORR) predstavovala 30,3 %. Kvalita života súvisiaca so zdravím (HRQoL) vykazovala minimálne alebo žiadne zhoršenie v priebehu sledovania. Závažné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou sa vyskytli u 64 pacientov (9,7 %) . Väčšina pacientov bola klasifikovaná ako non–clinically relevant treatment-emergent (NCTE) v porovnaní s clinically relevant treatment-emergent (CTE) (85,2 % vs. 14,8 %). Účinnosť pazopanibu bola porovnateľná v oboch uvedených skupinách.

Štúdia PRINCIPAL potvrdila, že v reálnej klinickej praxi, mimo prísnych kritérií klinických štúdií, pazopanib má účinnosť a bezpečnostný profil porovnateľný s publikovanými dátami z klinických štúdií u pacientov s mRCC. Výsledky poukazujú na to, že aj pacienti, ktorí by neboli typicky zaradení do klinických štúdií (NCTE) môžu profitovať z liečby pazopanib.

Postavenie v modernej liečbe mRCC

Ako poukázali vyššie uvedené štúdie, historicky si pazopanib našiel svoje miesto v liečbe mRCC. Rezultáty štúdií ukazujú, že pazopanib predstavuje efektívnu alternatívu k sunitinibu, s výhodou v profilu toxicity a kvalite života. Dôležité je však dôkladné zváženie výberu pacienta – jeho výkonnostného stavu, komorbidít a liekových interakcií.

V súčasnej dobe, v eré imunoterapie  či už monoterapie alebo v kombinácii  je potrebné zvážiť umiestnenie pazopanibu do rozhodovania sa o adekvátnej sekvencii liečby – napríklad ako možnosť u pacientov s menej agresívnou chorobou alebo tam, kde kombinácie nemusia byť vhodné respektíve kde je kontraindikácia k podávaniu checkpoint inhibítorov.

Pri rozhodovaní o použití pazopanibu je dôležité zvážiť viaceré faktory:

• výkonnosť pacienta (ECOG status), komorbidity, funkciu pečene a obličiek, kardiovaskulárne riziká;
• histologický subtyp RCC a rizikový profil (MSKCC, IMDC);
• predchádzajúce terapie a cieľ liečby (napr. agresívnosť ochorenia, potreba rýchlej odpovede, stabilizácie);
• pacientove preferencie týkajúce sa kvality života a výskytu nežiaducich účinkov;
• dostupnosť a indikácie kombinácií (imunoterapia + TKI) v danom centre/krajine.

V praxi môže pazopanib predstavovať vhodnú voľbu u pacientov s relatívne dobrou výkonnosťou, pri ktorých je preferovaná menej intenzívna toxická záťaž, alebo tam, kde kombinácie nie sú vhodné (napr. komorbidity, vek, kontraindikácie).

Diskusia

Výsledky dostupných klinických štúdií ukazujú, že pazopanib predstavuje účinnú terapeutickú možnosť v liečbe metastatického renálnobunkového karcinómu, pričom jeho účinnosť bola potvrdená v randomizovaných klinických hodnoteniach a následne validovaná v prospektívnych observačných súboroch. V porovnaní so sunitinibom, ktorý bol dlhodobo považovaný za referenčný štandard v prvej línii liečby mRCC, pazopanib preukázal porovnateľný účinok z hľadiska prežívania bez progresie aj celkového prežívania, čo potvrdzuje jeho terapeutickú rovnocennosť. Súčasne však viaceré klinické parametre naznačujú určitú výhodu v oblasti tolerability, čo môže mať významný dopad na dlhodobú adherenciu k liečbe a kvalitu života pacientov. Práve aspekt tolerancie a subjektívneho komfortu bol zvýraznený aj v prospektívnych štúdiách hodnotiacich HRQoL, kde bol pazopanib preferovaný väčšinou pacientov.

Reálne dáta zo štúdie PRINCIPAL navyše ukazujú, že účinnosť a bezpečnostný profil pazopanibu sú reprodukovateľné aj mimo klinického prostredia striktne selektovaných pacientov. To je klinicky významné najmä v kontexte heterogénnej populácie s mRCC, u ktorej sú komorbidity, polymorbidita, vyšší vek alebo znížený výkonový status častým limitujúcim faktorom pre využitie intenzívnych kombinovaných režimov alebo imunoterapie. Zistenie porovnateľnej účinnosti v skupine pacientov nespĺňajúcich kritériá klinických štúdií podporuje hypotézu širšej aplikovateľnosti pazopanibu v klinickej praxi a podčiarkuje dôležitosť individualizácie liečby.

Na druhej strane, pozícia pazopanibu v súčasnom algoritme liečby mRCC je významne ovplyvnená nástupom imunoterapie a imunokombinácií prvej línie, ktoré preukazujú superioritu v prežívaní u väčšiny rizikových skupín podľa IMDC. Táto skutočnosť vedie k potrebe racionálne definovať jeho úlohu v moderných liečebných sekvenciách. Potenciálne optimálne využitie pazopanibu môže byť pri pacientovi s priaznivým alebo intermediárnym rizikovým profilom, s pomalším dynamickým priebehom ochorenia, pri potrebe zachovania kvality života alebo v prípadoch, kde sú imunoterapie klinicky nevhodné alebo kontraindikované. 

Z metodologického hľadiska je potrebné upozorniť na niektoré limitácie dostupných dát. Pri hodnotení celkového prežívania v štúdii VEG105192 zohrával významnú rolu crossover efekt, ktorý mohol viesť k podhodnoteniu skutočného benefitu v prospech pazopanibu. V štúdii COMPARZ síce bola preukázaná non-inferiorita, avšak v rámci interpretácie výsledkov je potrebné zvážiť rozdielne dávkovacie režimy a odlišný profil toxicity, ktoré môžu ovplyvniť preferenciu pacienta aj klinické rozhodovanie. Rovnako tak údaje zo štúdií reálnej klinickej praxe nemožno plne porovnávať so štandardizovanými randomizovanými štúdiami vzhľadom na ich observačný charakter.

Do budúcnosti zostáva otvorenou otázkou presnej identifikácie subpopulácií profitujúcich z pazopanibu v ére imunoterapie. Identifikácia prediktívnych biomarkerov, lepšie pochopenie farmakogenomických interakcií, monitorovanie minimálnej reziduálnej choroby a efektívna sekvenčná stratégia by mohli viesť k optimalizácii terapeutickej hodnoty pazopanibu v personalizovanej liečbe mRCC.

Záver

Pazopanib predstavuje stále relevantnú a účinnú možnosť v liečbe metastatického renálneho bunkového karcinómu. Jeho pozícia v dnešnej dobe však vyžaduje uváženie v kontexte nových imunoterapeutických stratégií, personalizácie liečby a optimalizácie výberu pacienta. Pre budúcnosť sú kľúčové biomarkery, sekvenčné režimy a integrácia do multimodálneho prístupu.

Zdroje: 

1. Sternberg, C. N., Davis, I. D., Mardiak, J., et al. (2010). Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: Results of a randomized phase III trial. Journal of Clinical Oncology, 28(6), 1061-1068. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.23.9764
2. Motzer, R. J., Hutson, T. E., Cella, D., et al. (2013). Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. New England Journal of Medicine, 369(8), 722-731. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1303989
3. Sonpavde, G., & Hutson, T. E. (2007). Pazopanib: a novel multitargeted tyrosine kinase inhibitor. Current Oncology Reports, 9(2), 115-119. https://doi.org/10.1007/s11912-007-0007-2
4. Escudier, B., Hawkins, R., Hutson, T. E., et al. (2013). A randomised, double-blind phase III study of pazopanib in patients with advanced and/or metastatic renal cell carcinoma: final overall survival results and safety update. European Journal of Cancer, 49(8), 1287–1296. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2013.03.030
5. Méndez-Vidal, M. J., Molina, Á., Anido, U., et al. (2018). Pazopanib: Evidence review and clinical practice in the management of advanced renal cell carcinoma. BMC Pharmacology and Toxicology, 19(1), 77. https://doi.org/10.1186/s40360-018-0264-8

Dátum prípravy: november 2025
Kód materiálu: 000803108/2025/11