Súčasné možnosti liečby metastatického hormonálne senzitívneho karcinómu prostaty v SR

MuDr. Boris Eliáš, PhD., Urologická klinika Jesseniovej lekárskej fakulty a UNM Martin.

Karcinóm prostaty patrí celosvetovo medzi jedno z najčastejších nádorových ochorení u mužov. V roku 2022 bola udávaná celosvetová incidencia tohto ochorenia 29,4/100 000 mužov (1). V Slovenskej republike v roku 2022 pribudlo 3606 nových prípadov ochorenia (2). Na Slovensku sa iniciálne metastatický karcinóm prostaty diagnostikuje približne v 15% zo všetkých novodiagnostikovaných ochorení. Toto percento je výrazne vyššie ako vo vyspelých krajinách sveta, kde je výskyt metastatického ochorenia u menej ako 5% novodiagnostikovaných ochorení (3).

Metastatický hormonálne senzitívny karcinóm prostaty (mHSKP) sa diagnostikuje primárne ako de novo metastatický karcinóm prostaty (tzv. synchrónny) alebo ako rekurentný-recidivujúci (tzv. metachrónny) karcinóm u pacientov po predchádzajúcej  kuratívnej liečbe (radikálna prostatektómia, kuratívna rádioterapia). Prognóza pacientov so synchrónnym mHSKP je horšia v porovnaní s metachrónnym mHSKP. Pacienti so synchrónnym mHSKP majú signifikantne kratší čas do vzniku kastračne rezistentného štádia ochorenia (4). Signifikantný význam na prognózu ochorenia má aj metastatický rozsah ochorenia. Pacienti s mHSKP sa stratifikujú na tzv. vysokoobjemové (vysokorizikové) metastatické ochorenie a tzv. nízkoobjemové (nízkorizikové) metastatické ochorenie podľa kritérií v štúdiách LATITUDE(7) a CHAARTED (6).

V liečbe mHSKP došlo v posledných rokoch k významným zmenám. Štandardnú androgén deprivačnú terapiu (ADT) nahradila kombinovaná liečba ADT s chemoterapiou (docetaxel) alebo kombinovaná liečba ADT s  ARPI preparátmi (androgén receptor prostate inhibitors) medzi ktoré patria abiraterón acetát, enzalutamid, apalutamid a darolutamid. Všetky tieto preparáty a ich kombinácie zlepšujú celkové prežívanie, predlžujú čas do progresie ochorenia a súčasne zachovávajú dobrú kvalitu života. Zlatým štandardom liečby mHSKP sú v súčasnosti tzv. doublet terapia - kombinácia ADT + ARPI. Ďalšou z možností liečby u selektovaných pacientov s mHSKP je tzv. triplet terapia– kombinácia ADT + ARPI + chemoterapia.

Zásadná zmena v liečbe metastatického karcinómu prostaty nastala v roku 2004, kedy sa v štúdii TAX 327 preukázalo, že pridanie docetaxelu k ADT predlžuje celkové prežívanie u pacientov s kastračne rezistentným metastatickým  karcinómom prostaty v porovnaní s ADT v kombinácii s mitoxantrónom a prednizónom (5). V liečbe mHSKP pribudlo za posledné roky niekoľko nových terapeutických možností. Odporúčané terapeutické postupy vychádzajú zo záverov niekoľkých klinických štúdií a odporúčaní urologických a onkologických odborných spoločností. V štúdii CHAARTED (6) boli pacienti s mHSKP randomizovaní do ramena so samostatnou ADT a do ramena v kombinácii ADT plus 6 cyklov chemoterapie docetaxelom. Pri kombinovanej liečbe s docetaxelom a mediáne sledovania 28.9 mesiacov pri vyhodnotení všetkých pacientov nezávisle od objemu ochorenia bolo celkové prežívanie u týchto pacientov 57,6 versus 44 mesiacov (p < 0.001). Tento účinok docetaxelu bol priaznivý hlavne u pacientov s veľkoobjemovým (vysokorizikovým) ochorením. Kombinovaná liečba ADT + docetaxel nepriniesla signifikantné predĺženie celkového prežívania u pacientov s nízkoobjemovým ochorením. Kombinovaná liečba ADT s docetaxelom je vhodná len u pacientov s veľkoobjemovým a vysokorizikovým nádorom.

V klinickej štúdii LATITUDE(7) boli zaradení len pacienti s vysokorizikovým, novodiagnostikovaným mHSKP. Primárnym cieľom štúdie bolo celkové prežívanie a prežívanie bez rádiologickej progresie. Pacienti boli zaradení do dvoch ramien. V prvom ramene boli pacienti liečení ADT + abiraterón acetát 1000 mg denne s prednizónom 5 mg denne. V 2. ramene boli pacienti liečení ADT + placebo. Medián sledovania pri finálnej analýze bol 51,8 mesiaca. V 1. ramene s abiraterónom bol medián celkového prežívania 53.5 mesiacov v porovnaní s celkovým prežívaním 36,5 mesiacov v 2. ramene u pacientov liečenými len ADT. U pacientov liečenými ADT + abiraterón sa dosiahli lepšie výsledky v čase do progresie bolesti, potreby následnej chemoterapie ako aj výskytu kostných komplikácií. V oboch ramenách bola zaznamenaná podobná toxicita, avšak v ramene s abiraterónom bol vyšší výskyt hypertenzie (37% versus 22%) a hypokaliémie (20% versus 4%) .

Apalutamid bol hodnotený v štúdii TITAN (8). Porovnávala sa liečba v ramene s ADT + apalutamid versus ADT + placebo u pacientov s mHSKP. Novodiagnostkovaný metastatický karcinóm malo 81% pacientov a vysokoobjemové ochorenie 63% pacientov. Predchádzajúcu liečbu docetaxelom absolvovalo 7% pacientov. Pri mediáne sledovania 44 mesiacov bolo zaznamenané signifikantné predĺženie celkového prežívania v ramene ADT + apalutamid ako aj predĺženie času do progresie ochorenia.

Enzalutamid u pacientov s mHSKP bol hodnotený v klinickej štúdii ARCHES (9). V tejto štúdii mali pacienti s mHSKP vysokobjemové ochorenie a 63% malo synchrónne ochorenie. Pacienti boli randomizovaní do ramena ADT + enzalutamid 160 mg denne a ramena ADT+ placebo. Primárnym cieľom štúdie bolo prežívanie bez rádiografickej progresie ochorenia. Do štúdie boli zaradení aj pacienti po predchádzajúcej liečbe docetaxelom. Pri mediáne sledovania 44.6 mesiacov mali pacienti užívajúci enzalutamid signifikantne dlhší čas do rádiologickej progresie ako aj celkové prežívanie.

Ďalšiu intenzifikáciu terapie u pacientov s vysokorizikovým mHSKP priniesla tzv. tripletová liečba . V klinickej štúdii PEACE-1 sa použila kombinácia abiraterón acetát + docetaxel + ADT (10) a v ďalšej štúdii ARASENS kombinácia darolutamid + docetaxel + ADT (11). Obe štúdie preukázali signifikantné zlepšenie celkového prežívania pri porovnaní liečby s ADT + 6 cyklov chemoterapie docetaxelom. Obidve tieto štúdie potvrdili, že kombinácia ADT + docetaxel nie je dostatočne účinná a nemá sa v liečbe pacientov s mHSKP používať ako primárna liečba (12).

Nezodpovedanou otázkou zostáva výber vhodného liečebného preparátu u pacientov s mHSKP. Okrem výsledkov klinických štúdií je potrebné brať do úvahy aj faktory na strane pacienta. Tento individualizovaný prístup je v súčasnosti veľmi akceptovaný. Dôležité je poznať pridružené ochorenia pacienta a možné zhoršenie kvality života počas liečby. Takisto pri výbere vhodného preparátu je potrebné poznať jeho možné nežiaduce účinky. Do úvahy je potrebné brať aj preferencie pacienta ale aj skúsenosti indikujúceho lekára. Liečba s docetaxelom sa odporúča hlavne u pacientov s veľkoobjemovým a vysokorizikovým symptomatickým ochorením. V prípade enzalutamidu je potrebné vyhnúť sa jeho použitiu u pacientov s epilepsiou resp. s predispozíciou na kŕče (13). Abiraterón nie je vhodný u pacientov s kardiálnym zlyhávaním, nekontrolovanou hypertenziou a ICHS. Do úvahy je potrebné brať aj užívanie kortikoidov a ich vplyv na možné zhoršenie niektorých komorbidít ako je hlavne diabetes mellitus a poruchy metabolizmu minerálov (14). Použitie apalutamidu nie je optimálne u pacientov s vyšším rizikom kolapsových stavov, neodporúča sa ani u pacientov liečených warfarínom a liekmi predlžujúcimi QT interval.

Na záver môžeme konštatovať, že rýchle zmeny v liečbe mHSKP v poslednej dekáde viedli k zlepšeniu celkového prežívania u všetkých rizikových podskupín nezávisle od rozsahu ochorenia. Nové inovatívne preparáty liečby mHSKP priniesli predĺženie celkového prežívania ako aj predĺženie času do rádiografickej progresie so zachovaním dobrej kvality života.

1. Prostate cancer statistic, https://www.werf.org/cancer trends/. 
2. International Agency for research  cancer. Slovakia fact sheet. GLOBOCAN2022. Available at: http://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/populations/703-slovakia-fact-sheet.pdf?utm_source=chatgpt.com. 
3. Ščešňák P. Liečba pacienta s metastaticky hormonálne senzitívnym karcinómom prostaty - kazuistika. Onkológia-Suplement 2024: 19(S5), 3-18.
4. Piombino C, Oltrecolli M, Toni E, et al. De novo metastatic prostate cancer: Are we moving toward a personalized treatment? Cancers. 2023: 15(20): 4945. 
5. Tannock IF, de Wit R, Berry WR et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostatate cancer. N Engl J Med. 2004, 351 (15): 1502-12.
6. Kyriakopoulus CE, Chen YH, Carsucci MA, et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: Long-term survival analysis of the randomized phase III E3805 CHAARTED trial. J Clin Oncol. 2018: 36(11): 1080-7.
7. Fizazi K, Tran NP, Fein L et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 May: 20(5):686-700.
8. Chi KN, Chowdhury S, Bjartell A, et al. Apalutamide in patients with metastaic sensitive prostate cancer: Final survival analysis of the randomized, double-blind, phase III TITAN study, JCO 2021 jul 10, 39 (20): 2294-2303.
9. Armstrong AJ, Szmulewitz RZ. ARCHES: a randomized, phase III study of ADT with enzalutamide or placebo in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer. J Clin Oncol 2019, 37(32):2974-2986.
10. Fizazi K, Foulon S, Carles J et al. Abiraterone  plus prednisone added to ADT and docetaxel in de novo metastatic  castration-sensitive prostate cancer (PEACE-1): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study with a 2x2 factorial design. Lancet 2022, 399(10336):1695-1707.
11. Smith MR, Hussain M, Saad F, et al. Darolutamide and survival in  metastatic, hormone-sensitive prostate cancer. ARASENS, N Engl J Med. 2022, 386(12):1132-1142.
12. Hoeh B, Garcia CC, Wenzel M, et al. Triplet or doublet therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Updated network meta-analysis stratified by disease volume. Eur Urol Focus 2023, 9(5):388-842.
13. Armstrong AJ, Azad A, Iguchi T et al. Improved survival with enzalutamid in patients with metastatic hormone-senzitive prostate cancer. J Clin Oncol 2022. 40:1616-22.
14. James ND, de Bono JS, Spears MR, et al. Abiraterone for prostate cancer not previously treated with hormone therapy, N Engl J Med 2017, 377:338-351.

Dátum prípravy: august 2025
Kód: 000777274/2025/08